Nowe spojrzenie na stłuszczeniową chorobę wątroby

MASLD i MASH: narzędzia i strategie dotyczące zaburzeń metabolicznych w stłuszczeniowych chorobach wątroby

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (MASLD), wcześniej znana jako niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD), jest złożonym i niejednorodnym spektrum schorzeń wątroby. ¹ MASLD charakteryzuje się nieprawidłowym gromadzeniem lipidów
w hepatocytach, czyli stanem zwanym stłuszczeniem wątroby. ¹ MASLD może przejść do cięższej postaci znanej jako stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną (MASH). Na tym etapie w wątrobie przebiega długotrwały stan zapalny prowadzący do uszkodzenia komórek. ² Bez skutecznych terapii, które zatrzymują lub odwracają postęp MASH, osoby dotknięte tym schorzeniem są narażone na rozwój marskości wątroby, czyli ciężkiej, postępującej choroby charakteryzującej się rozległym włóknieniem tego organu, mogącym prowadzić do utraty jego funkcji. ³

   

 

Nowa nomenklatura chorób stłuszczeniowych wątroby

Terminologia dotycząca chorób stłuszczeniowych wątroby została ostatnio poddana modyfikacjom, aby lepiej odzwierciedlać podstawowe metaboliczne podłoże tych chorób, opierać się na kryteriach pozytywnych, a nie wykluczających, w celu postawienia diagnozy i unikać stosowania stygmatyzującej terminologii. ^4,5

Różnica między MASLD i MASH

MASLD	MASH
Stłuszczenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną	Stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną
Łagodna postać SLD, w której występuje stłuszczenie wątroby przy braku uszkodzenia wątroby lub stanu zapalnego. 6	Cięższa postać SLD charakteryzująca się stłuszczeniem wątroby w połączeniu z utrzymującym się stanem zapalnym. 7
Zwykle niepostępujący i stosunkowo łagodny. 6	Może rozwinąć się w cięższe schorzenia, takie jak zwłóknienie wątroby i marskość wątroby. 8

 

Rozróżnienie MASLD od MASH jest ważne, ponieważ mają one różne perspektywy i związane z nimi ryzyka. Osoby z MASH są narażone na rozwój cięższych schorzeń, takich jak choroby układu krążenia, nowotwory, marskość wątroby i niewydolność wątroby. ⁹ Uważa się, że zarówno MASLD, jak i MASH są odwracalne, ale gdy choroba rozwinie się do marskości wątroby, przeszczep może być jedyną opcją

Dokładne rozróżnienie MASLD i MASH jest kluczowe dla opracowania strategii terapeutycznych mających na celu ograniczenie ryzyka wystąpienia poważniejszych powikłań.

 

Istnieją pilne potrzeby nowych terapii

                                        

 

30% populacji świata jest                  Śmiertelność związana                  Istnieje tylko jedna zatwierdzona

dotknięte chorobą MASLD¹⁰             z MASLD wzrasta¹⁰                            przez FDA terapia MASH ¹¹

     

MASLD jest najczęstszą chorobą wątroby na świecie, dotykającą szacunkowo 30% populacji globalnej, przy czym rozpowszechnienie regionalne przekracza 40% w niektórych obszarach. ^10,12 Rozpowszechnienie MASLD rośnie na całym świecie i pokrywa się ze wzrostem częstości występowania otyłości i cukrzycy. ¹⁰ W związku z tym MASLD jest ściśle związane z różnymi czynnikami ryzyka metabolicznego, w tym otyłością, dyslipidemią i insulinoopornością/cukrzycą typu 2. ^{13 , 14}

Do niedawna nie było żadnych opcji leczenia farmakologicznego MASLD, a strategie leczenia koncentrowały się na zmianach stylu życia. W marcu 2024 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła resmetirom do leczenia MASH. ¹¹

 

Cechy charakterystyczne MASLD

Stłuszczenie wątroby jest cechą charakterystyczną SLD, takich jak MASLD i MASH ( ryc. 1 ). Charakteryzuje się wewnątrzkomórkową akumulacją lipidów, zwłaszcza trójglicerydów (TG), w postaci kropelek lipidowych w hepatocytach. ¹⁵ Do akumulacji lipidów dochodzi w wyniku gromadzenia się nadmiernej ilości lipidów, co jest spowodowane zaburzeniem równowagi w wychwytywaniu, syntezie, eksporcie i utlenianiu kwasów tłuszczowych. Na ten stan rzeczy wpływa wiele czynników.

Rycina 1. Zdjęcie mikroskopowe stłuszczenia wątroby ukazujące gromadzenie się lipidów w hepatocytach.

Patogeneza MASLD

Na rozwój i postęp MASLD wpływa niezliczona ilość czynników, w tym czynniki genetyczne i epigenetyczne, dietetyczne i środowiskowe oraz metaboliczne, które przyczyniają się do jego złożoności. ¹⁷ Zgodnie ze swoją nazwą, MASLD jest ściśle związane z zaburzeniami metabolicznymi związanymi z takimi schorzeniami jak otyłość, insulinooporność i cukrzyca, dyslipidemia i zespół metaboliczny. Zajęcie się podstawowymi zaburzeniami metabolicznymi jest kluczową strategią terapii MASLD. ^{13 , 14}

Rozwój stłuszczenia wątroby jest ściśle związany z otyłością, insulinoopornością i cukrzycą, dyslipidemią i zespołem metabolicznym. Te czynniki metaboliczne są cennymi strategiami dla nowych podejść terapeutycznych w leczeniu MASLD.

MASLD powstaje w wyniku zaburzeń homeostazy energetycznej wynikających ze zmienionego metabolizmu glukozy i lipidów. Kilka dysregulacji przyczynia się do gromadzenia nadmiaru lipidów w wątrobie, w tym de novo lipogeneza, zwiększona lipoliza i zmniejszone utlenianie kwasów tłuszczowych i eksport lipidów ( Rysunek 2 ). ^13,14,16 Prowadzi to do gromadzenia się lipidów w wątrobie, co prowadzi do stłuszczenia wątroby.

Rycina 2. Podsumowanie ścieżek prowadzących do akumulacji lipidów wątrobowych w MASLD. Rycina zmodyfikowana na podstawie Meex, RCR i Watt, MJ Hepatokines: linking nonalcoholic fatty liver disease and insulin resistance. Nat. Rev. Endocrinol. 13(9), 509-520 (2017). ¹⁸

Stłuszczenie wątroby i związane z nim zaburzenia metaboliczne mogą mieć kaskadowe skutki w wątrobie. Upośledza kaskady sygnalizacji komórkowej, które regulują metabolizm i funkcję komórek, a także wywołuje stan zapalny i uszkodzenie komórek, co łącznie sprzyja uszkodzeniu wątroby i postępowi choroby. ¹⁹

Narzędzia badawcze do ukierunkowania szlaków metabolicznych w MASLD

Strategie terapeutyczne ukierunkowane na zaburzenia metaboliczne w MASLD mają na celu zmniejszenie urazów metabolicznych i stresu. Poprzez ukierunkowanie tych procesów metabolicznych można zmniejszyć późniejsze stłuszczenie wątroby, stan zapalny i uszkodzenia komórkowe, które one wywołują, potencjalnie zatrzymując postęp tego schorzenia. ²⁰

Niezbędne zestawy testowe do badań MASLD i MASH

Badania mierzące stopień uszkodzenia wątroby poprzez ilościowe określenie stłuszczenia lub pomiar poziomów powszechnie stosowanych markerów uszkodzenia wątroby są niezbędne w badaniach MASLD.

Nr kat.	Nazwa produktu	Opis
10012643	Steatosis Colorimetric Assay Kit	Wykrywanie nadmiernego gromadzenia się lipidów w komórkach.
700260	Alanine Transaminase Colorimetric Activity Assay Kit	Pomiar aktywności ALT w surowicy, osoczu, próbkach tkanek i lizatach komórkowych.
701710	Alkaline Phosphatase Colorimetric Activity Assay Kit	Test kolorymetryczny służący do wykrywania aktywności ALP w osoczu, surowicy, próbkach tkanek i lizatach komórkowych.
701640	Aspartate Aminotransferase Colorimetric Activity Assay Kit	Pomiar aktywności AST w surowicy, osoczu, próbkach tkanek i lizatach komórkowych.
501760	Albumin (human) ELISA Kit	Konkurencyjny test ELISA do ilościowego oznaczania albuminy.

Podsumowując, MASLD jest wynikiem złożonego współdziałania czynników metabolicznych, które kulminują w stłuszczeniu wątroby i potencjalnym przejściu do cięższych postaci stłuszczeniowej choroby wątroby. W miarę kontynuowania badań, kilka kluczowych zaburzeń metabolicznych zostało powiązanych z patogenezą MASLD, w tym de novo lipogeneza, insulinooporność i homeostaza lipidowa.

Zobacz wszystkie produkty związane z MASLD

Literatura:

1. Syed-Abdul, MM Metabolizm lipidów w stłuszczeniowej chorobie wątroby związanej z metabolizmem (MASLD). Metabolites 14(1) , 12 (2024).

2. Chan, W.-K., Chuah, K.-H., Rajaram, RB i in. Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (MASLD): przegląd najnowocześniejszych metod. J. Obes. Metab. Syndr. 32(3) , 197-213 (2023).

3. Acharya, P., Chouhan, K., Weiskirchen, S. i in . Mechanizmy komórkowe włóknienia wątroby. Front. Pharmacol. 12 , 671640 (2021).

4. Rinella, ME, Lazarus, JV, Ratziu, V. i in. Wielosociety konsensus Delphi dotyczący nowej nomenklatury stłuszczeniowej choroby wątroby. Hepatology 78(6) , 1966-1986 (2023).

5. Eslam, M., Sanyal, AJ, George, J. i in. MAFLD: Proponowana na zasadzie konsensusu nomenklatura dla stłuszczeniowej choroby wątroby związanej z metabolizmem. Gastroenterology 158(7) , 1999-2014.e1 (2020).

6. Armandi, A. i Bugianesi, E. Leczenie dietetyczne i farmakologiczne u pacjentów z chorobą stłuszczeniową wątroby związaną z zaburzeniami metabolicznymi. Eur. J. Intern. Med. 122 , 20-27 (2024).

7. Ghazanfar, H., Javed, N., Qasim, A. i in. Stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z dysfunkcją metaboliczną i progresja do raka wątrobowokomórkowego: przegląd literatury. Cancers (Basel) 16(6) , 1214 (2024).

8. Paklar, N., Mijic, M. i Filipec-Kanizaj, T. Wyniki przeszczepu wątroby u pacjentów z ciężką stłuszczeniową chorobą wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną. Biomedicines 11(11) , 3096 (2023).

9. Westfall, EC, Jeske, R. i Bader, AR Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby: Częste pytania i odpowiedzi dotyczące diagnostyki i leczenia. Am. Fam. Physician 102(10) , 603-612 (2020).

10. Teng, ML, Ng., CH, Huang, DQ i in. Globalna zapadalność i rozpowszechnienie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Clin. Mol. Hepatol. 29(Suppl) , S32-S42 (2023).

11. Petta, S., Targher, G., Romeo, S. i in. Pierwsza terapia lekowa MASH na horyzoncie: obecne perspektywy resmetiromu. Liver Int . 44(7) , 1526-1536 (2024).

12. Cotter, TG i Rinella, M. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby 2020: Stan choroby. Gastroenterologia 158(7) , 1851-1864 (2020).

13. Schuppan, D. i Schattenberg, JM Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby: patogeneza i nowe podejścia terapeutyczne. J. Gastroenterol. Hepatol. 28(Suppl1) , 68-76 (2013).

14. Godoy-Matos, AF, Silva Júnior, WS i Valerio, CM NAFLD jako kontinuum: od otyłości do zespołu metabolicznego i cukrzycy. Diabetol. Metab. Syndr. 12 , 60 (2020).

15. Alamri, H., Patterson, NH, Yang, E. i in. Mapowanie rozkładu triglicerydów w ludzkiej wątrobie z NAFLD za pomocą spektrometrii masowej obrazowania MALDI ujawnia różnice molekularne w mikro- i makrostłuszczeniu. Anal. Bioanal. Chem. 411(4) , 885-894 (2019).

16. Chiappini, F., Coilly, A., Kadar, H. i in. Zaburzenia metabolizmu wywołują specyficzny podpis lipidowy niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby u pacjentów. Sci. Rep. 7 , 46658 (2017).

17. Buzzetti, E., Pinzani, M. i Tsochatzis, EA Wieloetapowa patogeneza niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD). Metabolism 65(8) , 1038-1048 (2016).

18. Meex, RCR i Watt, MJ Hepatokiny: powiązanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby z insulinoopornością. Nat. Rev. Endocrinol. 13(9) , 509-520 (2017).

19. Chakravarthy, MV i Neuschwander-Tetri, BA Podstawy metaboliczne niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby. Endokrynologia. Diabetes Metab. 3(4) , e00112 (2020).

20. Tacke, F., Puengel, T., Loomba, R. i in . Zintegrowany pogląd na cele przeciwzapalne i przeciwwłóknieniowe w leczeniu NASH. J. Hepatol. 79(2) , 552-566 (2023).