Zamknij
Kod produktu Nazwa Producent

Aktualności

Gangliozyd GD2, a nowotwory piersi

6 grudnia 2023

Niezaspokojone potrzeby w zakresie leczenia potrójnie negatywnego raka piersi

Rak piersi jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów kobiet na całym świecie. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) to szczególnie agresywna postać, która stanowi 10–15% przypadków.
W przeciwieństwie do większości innych typów raka piersi, komórki TNBC nie wykazują:

  • ekspresji receptorów estrogenowych (ER) 
  • ekspresji receptorów progesteronowych (PR)
  • nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2)

W związku z tym konwencjonalne terapie ukierunkowane na powyższe receptory nie są skuteczne u pacjentów z TNBC, co przekłada się na mniejszą ilość dostępnych opcji leczenia celowanego dla pacjentów z taką postacią raka piersi. Tym samym TNBC wiąże się z gorszym rokowaniem w porównaniu z innymi postaciami raka piersi, dlatego pilnie potrzebne są nowe terapie.

Gangliozyd GD2 jest antygenem specyficznym dla nowotworu

Gangliozyd GD2 przybiera na znaczeniu jako marker i cel terapeutyczny w nowotworach piersi, w tym TNBC.1,2 Jest on glikosfingolipidem zawierającym zasadę ceramidową i dwie reszty kwasu sjalowego połączone z wewnętrzną jednostką galaktozy.3 Ekspresja gangliozydu GD2 jest ograniczona do neuronów, nerwów obwodowych i melanocytów skóry w zdrowych tkankach.3,4 Jednakże gangliozyd GD2 ulega znacznej ekspresji w kilku nowotworach, gdzie odgrywa rolę w sygnalizacji komórkowej, proliferacji i przeżyciu komórek, inwazyjności i przerzutach.5 Prawie wszystkie nerwiaki niedojrzałe wykazują ekspresję gangliozydu GD2, a jego ekspresja jest również silna w mięsakach kości i tkanek miękkich, czerniaku oraz drobnokomórkowym raku płuc i raku piersi.7 Wyjaśnienie wzoru ekspresji gangliozydu GD2 w nowotworze może pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na terapie oparte na gangliozydzie GD2.

Gangliozyd GD2 i jego powiązanie z agresywnością raka piersi

Ekspresję gangliozydu GD2 powiązano z agresywnymi cechami raka piersi, w tym z fenotypem TNBC, gdzie jest ona skorelowana ze zmniejszonym przeżyciem.2 Opublikowane badania podają, że odsetek TNBC wykazujących ekspresję gangliozydu GD2 waha się od 45 do 67%. 2,7 Inne badania wykazały, że gangliozyd GD2 jest markerem komórek macierzystych raka piersi, które są powiązane z powstawaniem nowotworów, opornością na chemioterapię i przerzutami, a ekspresja gangliozydu GD2 może być również powiązana z aktywacją przejścia epitelialno-mezenchymalnego.1,6,8

Terapie oparte o przeciwciała wiążące gangliozyd GD2

Ponieważ gangliozyd GD2 ulega intensywnej ekspresji w wielu komórkach nowotworowych i jest nieobecny w większości zdrowych tkanek, stał się on intrygującym celem dla nowych terapii przeciwnowotworowych. Rzeczywiście, dinutuksymab, przeciwciało monoklonalne przeciwko gangliozydowi GD2 , został zatwierdzony do leczenia nerwiaka niedojrzałego u dzieci. Ostatnie badania wykazały, że dinutuksymab może mieć też zastosowanie w leczeniu TNBC.9 Zmniejsza on bowiem wzrost guza w mysim modelu TNBC z ksenoprzeszczepem pochodzącym od pacjenta (PDX) i wykazuje działanie synergistyczne, gdy jest stosowany w skojarzeniu z aktywowanymi komórkami NK.

Gangliozyd GD2 jest także atrakcyjnym kandydatem na szczepionki przeciwnowotworowe.

W badaniu klinicznym II fazy oceniano biwalentną szczepionkę gangliozydową GD2/GD3 skojarzoną z adiuwantem w postaci β-glukanu u pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka i wcześniejszą progresją choroby.10 Miana przeciwciał przeciw gangliozydowi GD2 – IgG1 ≥ 150 ng/ml po ośmiu tygodniach od podania adiuwanta wiązały się z poprawą przeżycia w tej kohorcie pacjentów. Biorąc pod uwagę znaczenie gangliozydu GD2 w leczeniu raka, pilnie oczekuje się badań III fazy nad nerwiakiem niedojrzałym i dodatkowych badań nad innymi nowotworami, takimi jak rak piersi.

Pomimo potencjału terapii nowotworowych opartych na gangliozydzie GD2, istnieją wyzwania, które należy pokonać, aby odnotować znaczący postęp w rozwoju tych terapii. Gangliozydy są często mieszaninami pochodzącymi ze źródeł naturalnych, co stwarza dwie przeszkody. Po pierwsze, gangliozydy pochodzące ze źródeł naturalnych zawierają gatunki gangliozydów z tłuszczowymi łańcuchami acylowymi o zmiennej długości, dodatkowo mogą też występować różnice w szkielecie sfingoidowym, co może skutkować różną immunogennością gangliozydów, a tym samym zmiennością preparatów końcowych. Ponadto większość produktów gangliozydu GD2 izoluje się z mózgu bydła, co budzi obawy w związku z infekcjami przenoszonymi przez priony, takimi jak encefalopatia gąbczasta, znana również jako choroba szalonych krów.

Narzędzia dostępne w ofercie Cayman Chemical

Jako jeden z czołowych dostawców bioaktywnych lipidów, Cayman Chemical stworzył wiodące w branży portfolio narzędzi badawczych i usług wspierających badania nad gangliozydami:

  • Gangliozydy ze źródeł naturalnych
  • Syntetyczne gangliozydy: produkty te są w pełni syntetyczne, co eliminuje zmienność obserwowaną w gangliozydach pochodzących ze źródeł naturalnych. Platforma chemoenzymatyczna jaką dysponuje producent jest elastyczna i umożliwia modyfikację zarówno zasady sfingoidu, jak i łańcuchów kwasów tłuszczowych w końcowym gangliozydzie.
  • Półsyntetyczne gangliozydy: formy gangliozydów pochodzące ze źródeł naturalnych, jak na przykład wolny od potencjalnego skażenia pasażowalnymi encefalopatiami gąbczastymi (TSE) gangliozyd GD2, który jest otrzymywany z maślanki bydlęcej.
  • Analiza lipidów gangliozydowych: zespół naukowców z kilkoma dekadami wspólnego doświadczenia w syntezie, oczyszczaniu i charakteryzowaniu lipidów oraz laboratoria analizy lipidów wyposażone w najnowocześniejsze systemy chromatografii/spektrometrii mas i oprogramowanie do analizy danych, sprawiają, że producent może oferować usługi analizy lipidów spełniające specyficzne potrzeby każdego projektu.

WSZYSTKIE GANGLIOZYDY DOSTĘPNE W OFERCIE

DOWIEDZ SIĘ WIĘCEJ O USŁUGACH NIESTANDARDOWEJ SYNTEZY LIPIDÓW

DOWIEDZ SIĘ WIĘCEJ O USŁUGACH ANALIZY LIPIDÓW

Bibliografia

  1. 1. Shao, C., Anand, V., Andreeff, M., et al. Ganglioside GD2: a novel therapeutic target in triple-negative breast cancer. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1508(1), 35-53 (2022).
  2. 2. Higashi, C., Saito, K., Kozuka, Y., et al. Ganglioside GD2 expression is associated with unfavorable prognosis in early triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 43(9) 4045-4053 (2023).
  3. 3. Nazha, B., Inal, C., and Owonikoko, T.K. Disialoganglioside GD2 expression in solid tumors and role as a target for cancer therapy. Front. Oncol. 10, 1000 (2020).
  4. 4. Doronin, I.I., Vishnyakova, P.A., Kholodenko, I.V., et al. Ganglioside GD2 in reception and transduction of cell death signal in tumor cells. BMC Cancer 14, 295 (2014).
  5. 5. Suzuki, M. and Cheung, N.K. Disialoganglioside GD2 as a therapeutic target for human diseases. Expert Opin. Ther. Targets. 19(3), 349-362 (2015).
  6. 6. Machy, P., Mortier, E., and Birklé, S. Biology of GD2 ganglioside: implications for cancer immunotherapy. Front. Pharmacol. 14, 1249929 (2023).
  7. 7. Orsi, G., Barbolini, M., Ficarra, G., et al. GD2 expression in breast cancer. Oncotarget 8(19), 31592-31600.
  8. 8. Battula, V.L., Shi, Y., Evans, K.W. et al. Ganglioside GD2 identifies breast cancer stem cells and promotes tumorigenesis. J. Clin. Invest. 122(6), 2066-2078 (2012).
  9. 9. Ly, S., Anand, V., El-Dana, F., et al. Anti-GD2 antibody dinutuximab inhibits triple-negative breast tumor growth by targeting GD2+ breast cancer stem-like cells. J. Immunother. Cancer 9, e001197 (2021).
  10. 10. Cheung, I.Y., Cheung, N.K., Modak, S., et al. Survival impact of anti-GD2 antibody response in a phase II ganglioside vaccine trial among patients with high-risk neuroblastoma with prior disease progression. J. Clin. Oncol. 39(3), 215-226 (2021).