Niezaspokojone potrzeby w zakresie leczenia potrójnie negatywnego raka piersi

Rak piersi jest drugą najczęstszą przyczyną zgonów kobiet na całym świecie. Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) to szczególnie agresywna postać, która stanowi 10–15% przypadków.
W przeciwieństwie do większości innych typów raka piersi, komórki TNBC nie wykazują:

• ekspresji receptorów estrogenowych (ER) 
• ekspresji receptorów progesteronowych (PR)
• nadekspresji receptora ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2)

W związku z tym konwencjonalne terapie ukierunkowane na powyższe receptory nie są skuteczne u pacjentów z TNBC, co przekłada się na mniejszą ilość dostępnych opcji leczenia celowanego dla pacjentów z taką postacią raka piersi. Tym samym TNBC wiąże się z gorszym rokowaniem w porównaniu z innymi postaciami raka piersi, dlatego pilnie potrzebne są nowe terapie.

Gangliozyd G_D2 jest antygenem specyficznym dla nowotworu

Gangliozyd G_D2 przybiera na znaczeniu jako marker i cel terapeutyczny w nowotworach piersi, w tym TNBC.^1,2 Jest on glikosfingolipidem zawierającym zasadę ceramidową i dwie reszty kwasu sjalowego połączone z wewnętrzną jednostką galaktozy.³ Ekspresja gangliozydu G_D2 jest ograniczona do neuronów, nerwów obwodowych i melanocytów skóry w zdrowych tkankach.^3,4 Jednakże gangliozyd G_D2 ulega znacznej ekspresji w kilku nowotworach, gdzie odgrywa rolę w sygnalizacji komórkowej, proliferacji i przeżyciu komórek, inwazyjności i przerzutach.⁵ Prawie wszystkie nerwiaki niedojrzałe wykazują ekspresję gangliozydu G_D2, a jego ekspresja jest również silna w mięsakach kości i tkanek miękkich, czerniaku oraz drobnokomórkowym raku płuc i raku piersi.⁷ Wyjaśnienie wzoru ekspresji gangliozydu G_D2 w nowotworze może pomóc w przewidywaniu odpowiedzi na terapie oparte na gangliozydzie G_D2.

Gangliozyd G_D2 i jego powiązanie z agresywnością raka piersi

Ekspresję gangliozydu G_D2 powiązano z agresywnymi cechami raka piersi, w tym z fenotypem TNBC, gdzie jest ona skorelowana ze zmniejszonym przeżyciem.2 Opublikowane badania podają, że odsetek TNBC wykazujących ekspresję gangliozydu G_D2 waha się od 45 do 67%. ^2,7 Inne badania wykazały, że gangliozyd G_D2 jest markerem komórek macierzystych raka piersi, które są powiązane z powstawaniem nowotworów, opornością na chemioterapię i przerzutami, a ekspresja gangliozydu G_D2 może być również powiązana z aktywacją przejścia epitelialno-mezenchymalnego.^1,6,8

Terapie oparte o przeciwciała wiążące gangliozyd G_D2

Ponieważ gangliozyd G_D2 ulega intensywnej ekspresji w wielu komórkach nowotworowych i jest nieobecny w większości zdrowych tkanek, stał się on intrygującym celem dla nowych terapii przeciwnowotworowych. Rzeczywiście, dinutuksymab, przeciwciało monoklonalne przeciwko gangliozydowi G_D2 , został zatwierdzony do leczenia nerwiaka niedojrzałego u dzieci. Ostatnie badania wykazały, że dinutuksymab może mieć też zastosowanie w leczeniu TNBC.⁹ Zmniejsza on bowiem wzrost guza w mysim modelu TNBC z ksenoprzeszczepem pochodzącym od pacjenta (PDX) i wykazuje działanie synergistyczne, gdy jest stosowany w skojarzeniu z aktywowanymi komórkami NK.

Gangliozyd G_D2 jest także atrakcyjnym kandydatem na szczepionki przeciwnowotworowe.

W badaniu klinicznym II fazy oceniano biwalentną szczepionkę gangliozydową G_D2/G_D3 skojarzoną z adiuwantem w postaci β-glukanu u pacjentów z nerwiakiem niedojrzałym wysokiego ryzyka i wcześniejszą progresją choroby.10 Miana przeciwciał przeciw gangliozydowi G_D2 – IgG1 ≥ 150 ng/ml po ośmiu tygodniach od podania adiuwanta wiązały się z poprawą przeżycia w tej kohorcie pacjentów. Biorąc pod uwagę znaczenie gangliozydu G_D2 w leczeniu raka, pilnie oczekuje się badań III fazy nad nerwiakiem niedojrzałym i dodatkowych badań nad innymi nowotworami, takimi jak rak piersi.

Pomimo potencjału terapii nowotworowych opartych na gangliozydzie G_D2, istnieją wyzwania, które należy pokonać, aby odnotować znaczący postęp w rozwoju tych terapii. Gangliozydy są często mieszaninami pochodzącymi ze źródeł naturalnych, co stwarza dwie przeszkody. Po pierwsze, gangliozydy pochodzące ze źródeł naturalnych zawierają gatunki gangliozydów z tłuszczowymi łańcuchami acylowymi o zmiennej długości, dodatkowo mogą też występować różnice w szkielecie sfingoidowym, co może skutkować różną immunogennością gangliozydów, a tym samym zmiennością preparatów końcowych. Ponadto większość produktów gangliozydu G_D2 izoluje się z mózgu bydła, co budzi obawy w związku z infekcjami przenoszonymi przez priony, takimi jak encefalopatia gąbczasta, znana również jako choroba szalonych krów.

Narzędzia dostępne w ofercie Cayman Chemical

Jako jeden z czołowych dostawców bioaktywnych lipidów, Cayman Chemical stworzył wiodące w branży portfolio narzędzi badawczych i usług wspierających badania nad gangliozydami:

• Gangliozydy ze źródeł naturalnych
• Syntetyczne gangliozydy: produkty te są w pełni syntetyczne, co eliminuje zmienność obserwowaną w gangliozydach pochodzących ze źródeł naturalnych. Platforma chemoenzymatyczna jaką dysponuje producent jest elastyczna i umożliwia modyfikację zarówno zasady sfingoidu, jak i łańcuchów kwasów tłuszczowych w końcowym gangliozydzie.
• Półsyntetyczne gangliozydy: formy gangliozydów pochodzące ze źródeł naturalnych, jak na przykład wolny od potencjalnego skażenia pasażowalnymi encefalopatiami gąbczastymi (TSE) gangliozyd G_D2, który jest otrzymywany z maślanki bydlęcej.
• Analiza lipidów gangliozydowych: zespół naukowców z kilkoma dekadami wspólnego doświadczenia w syntezie, oczyszczaniu i charakteryzowaniu lipidów oraz laboratoria analizy lipidów wyposażone w najnowocześniejsze systemy chromatografii/spektrometrii mas i oprogramowanie do analizy danych, sprawiają, że producent może oferować usługi analizy lipidów spełniające specyficzne potrzeby każdego projektu.

WSZYSTKIE GANGLIOZYDY DOSTĘPNE W OFERCIE

DOWIEDZ SIĘ WIĘCEJ O USŁUGACH NIESTANDARDOWEJ SYNTEZY LIPIDÓW

DOWIEDZ SIĘ WIĘCEJ O USŁUGACH ANALIZY LIPIDÓW

Bibliografia

1. 1. Shao, C., Anand, V., Andreeff, M., et al. Ganglioside G_D2: a novel therapeutic target in triple-negative breast cancer. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1508(1), 35-53 (2022).
2. 2. Higashi, C., Saito, K., Kozuka, Y., et al. Ganglioside G_D2 expression is associated with unfavorable prognosis in early triple-negative breast cancer. Anticancer Res. 43(9) 4045-4053 (2023).
3. 3. Nazha, B., Inal, C., and Owonikoko, T.K. Disialoganglioside G_D2 expression in solid tumors and role as a target for cancer therapy. Front. Oncol. 10, 1000 (2020).
4. 4. Doronin, I.I., Vishnyakova, P.A., Kholodenko, I.V., et al. Ganglioside G_D2 in reception and transduction of cell death signal in tumor cells. BMC Cancer 14, 295 (2014).
5. 5. Suzuki, M. and Cheung, N.K. Disialoganglioside G_D2 as a therapeutic target for human diseases. Expert Opin. Ther. Targets. 19(3), 349-362 (2015).
6. 6. Machy, P., Mortier, E., and Birklé, S. Biology of G_D2 ganglioside: implications for cancer immunotherapy. Front. Pharmacol. 14, 1249929 (2023).
7. 7. Orsi, G., Barbolini, M., Ficarra, G., et al. G_D2 expression in breast cancer. Oncotarget 8(19), 31592-31600.
8. 8. Battula, V.L., Shi, Y., Evans, K.W. et al. Ganglioside G_D2 identifies breast cancer stem cells and promotes tumorigenesis. J. Clin. Invest. 122(6), 2066-2078 (2012).
9. 9. Ly, S., Anand, V., El-Dana, F., et al. Anti-G_D2 antibody dinutuximab inhibits triple-negative breast tumor growth by targeting G_D2+ breast cancer stem-like cells. J. Immunother. Cancer 9, e001197 (2021).
10. 10. Cheung, I.Y., Cheung, N.K., Modak, S., et al. Survival impact of anti-G_D2 antibody response in a phase II ganglioside vaccine trial among patients with high-risk neuroblastoma with prior disease progression. J. Clin. Oncol. 39(3), 215-226 (2021).